www.novonordisk.rs		  
    Udruženje za borbu protiv šećerne bolesti Zaječar
 		    
           
      | Home | O Udruženju | Pitanja i saveti | Vaša pisma | Kontakt | Donacije | Linkovi | Sadržaj |  
 
 
    Miločer, 28. maj 2006 god

Efekat insulinskih analoga na regulaciju telesne mase, primena u terapiji gojaznih pacijenata sa dijabetesom

Prof. dr Dragan Micić
Centar za metaboličke poremećaje u endokrinologiji
Institut za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma
Klinički centar Srbije, Beograd

      
         
      Insulin i dobijanje u telesnoj težini
  • Veličina problema
  • Zašto se dogadja dobijanje u telesnoj težini?
  • Telesni sastav i distribucija težine
  • Posledice dobijanja u telesnoj težini
  • Insulin Detemir – nova perspektiva za rešenje problema

 

 Dobitak u telesnoj težini na insulinskoj terapiji
  • Sreće se i u tipu 1 i u tipu 2 diabetesa
  • Može da pogorša postojeći defekt u tipu 2 diabetesa
  • Barijera za započinjanje insulinske terapije u tipu 2 diabetesa
  • Može da smanji komplijansu bolesnika za savetovani insulinski režim
  • Može da smanji samopouzdanje bolesnika
  
      Gojaznost i Tip 2 DM
  • Povećava insulinsku rezistenciju
  • Povećava nivoe glikemije
  • Nezavisan faktor rizika za: - dislipidemiju - hipertenziju - kardiovaskularna oboljenja
  • Povećava rizik za nastajanje kardiovaskularnih komplikacija i kardiovaskularnog mortaliteta u tipu 2 DM

Joint statement : ADA, North Am Assoc for the Study of Obesity, Am Soc for Clinical Nutrition, 2004
 

  
      Začarani krug u tipu 2 dijabetesa

 

 Začarani krug u tipu 2 dijabetesa

 

  
      Osnovna postavka
U bolesnika sa tipom 2 DM u cilju postizanja optimalnih ciljeva u vrednostima glikemije, često je potrebno dodati insulin na postojeći režim sa oralnim antidijebetesnim lekovima.

Zabrinutost kliničara oko povećanog rizika za razvoj hipoglikemije i dobijanja u TT, medjutim, dovode do otpora prema započinjanju terapije insulinom.

 

 Studije su potvrdile da je povećanje telesne težine (TT) često udruženo sa insulinskom terapijom
  • Intenzivna terapija u tipu 1 – DCCT (DCCT study group. JAMA 1988)
  • CSII (Hathout et al. Diabetes Technol Ther 2003)
    Insulinska terapija u tipu 2 – UKPDS (UKPDS 33. Lancet 1998)
 
      Povećanje TT je udruženo sa intenzivnom insulinskom terapijom u tipu 1 diabetesa (DCCT)


Mean change in weight for all patients on
intensive insulin therapy in first year – 5.1kg (n = 146)

DCCT. Diabetes Care 1988;11:567–73.

Intenzivna insulinska terapija je udružena sa značajno većim povećanjem u TT u poredjenju sa konvencionalnom insulinskom terapijom (DCCT)


DCCT. Diabetes Care 1988;11:567–73.

 

 Povećanje TT je udruženo sa konvencionalnom insulinskom terapijom u tipu 1 diabetesa (DCCT)


Mean change in weight for all patients on conventional insulin therapy in first year – 2.4kg (n = 131)

DCCT. Diabetes Care 1988;11:567–73.

Veći dobitak u TT sa intenzivnom u odnosu na konvencionalnu insulinsku terapiju (DCCT)


Weight at each annual visit (boxes represent upper and lower quartiles, lines represent 95th and 5th percentiles)

DCCT. Diabetes Care 2001;24:1711–21.

  
      Veće povećanje BMI sa intenzivnom u odnosu na konvencionalnu insulinsku terapiju (DCCT)


Body mass index (BMI) at each annual visit (boxes represent upper and lower quartiles, lines represent 95th and 5th percentiles)

DCCT. Diabetes Care 2001;24:1711–21.

 

 DCCT: procenat sa glavnim dobitkom u TT
(porast BMI ≥ 5 kg/m2)




DCCT. Diabetes Care 1988;11:567–73.		  
      Povećanje telesne težine u tipu 2 diabetesa :
UKPDS podaci



DCCT. Diabetes Care 1988;11:567–73. 		Povećanje TT u zavisnosti od vrste terapije u UKPDS




While patients on all therapies gained weight, patients receiving insulin gained the most

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65.

 

  
      Agresivna titracija insulina u tipu 2 diabetesa:
6-mesečni dobitak u TT (2)


14 people treated over 6 months

Henry et al. Diabetes Care 1993;16:21–31.		 Povećanje težine je udruženo sa kontinuiranom subkutanom infuzijom insulina (CSII)


Increase in body weight for adolescent females after 12 months’ CSII, transferred from intensive insulin therapy (n = 26, mean age – 15.4 years, type 1 diabetes)

Hathout et al. Diabetes Technol Ther 2003;5:175–81.

 

  
      Zašto bolesnici na terapiji insulinom dobijaju
u telesnoj težini?

Mehanizmi:
  • Bolja kontrola glikemije – pada glikozurija
  • Anabolički efekat insulina – raste deponovanje masti
  • Odbranbeni unos hrane protiv hipoglikemije
  • Snižen bazalni metabolizam – manja potrošnja energije

 

 Zašto bolesnici na terapiji insulinom dobijaju u TT?
- uticaj hipoglikemije


Patients who have experienced severe hypoglycaemia may gain more weight due to defensive eating

DCCT. Diabetes Care 1988;11:567–73.

 

  
      Povećanje u telesnoj težini udruženo sa insulinom se dogadja i u masnom i mršavom tkivu (DCCT)
 
  Group Mean ± SD p value
% body fat Intensive
Conventional		 32.5 ± 6.1
30.68 ± 5.3		 0.0002
Fat-free mass (kg) Intensive
Conventional		 47.8 ± 5.9
46.2 ± 4.9		 0.0007

Data shown for women after average of 70 months

DCCT. Diabetes Care 2001;24:1711-21.

 Povećanje u telesnoj težini udruženo sa insulinom se dogadja i u masnom i mršavom tkivu (DCCT)



Data shown for women after average of 70 months’ treatment

DCCT. Diabetes Care 2001;24:1711-21.

 

  
      Povećanje u telesnoj težini udruženo sa insulinom se dogadja i u masnom i mršavom tkivu (DCCT)


Change in body weight and composition after intensive
insulin therapy for 2 months (n = 6, type 1 diabetes)

Carson, et al. Diabetes 1993;42:1700–707.

 

 Strah od hipoglikemije kao uzrok povećanja u telesnoj težini?



Gordon et al. Diab Res Clin Pract 1992;17:145.		  
      Promene u HbA1c i BMI sa intenzivnom terapijom
u tipu 1 diabetesa


Patients on intensive insulin therapy -
changes from baseline to follow-up (mean 6.1 years)

Purnell. JAMA 1998;280:140–6.		 Promene u krvnom pritisku i lipidima sa povećanjem težine u tipu 1 diabetesa


Patients on intensive insulin therapy - changes from baseline to follow up (mean 6.1 years)

Purnell. JAMA 1998;280:140–6.

 

  
      DCCT: Efekat povećanja telesne težine na faktore rizika

 Intensive Rx: Quartiles of weight gain
* p < 0.01 compared with baseline and 1st quartile

Purnell. JAMA 1998;280:140–6.		  
     
 		    
      Implikacije povećanja TT udruženog sa insulinom:
barijera za efikasnu insulinsku terapiju
  • Povećanje insulinske rezistencije (tip 1 i 2)
  • Povećanje kardiovaskularnog rizika sa povećanjem telesne težine
  • Loše pridržavanje propisanom režimu u cilju izbegavanja dobijanja u telesnoj težini
  • Bolesnici su neodlučni da započnu insulin u tipu 2
  • Lekari su neodlučni da uvedu terapiju insulinom u tipu 2 , što rezultuje u suboptimalnoj kontroli glikemije koja vodi ...
  • Povećanje komplikacija dijabetesa
  • Povećanje mortaliteta i morbiditeta
  • Povećani troškovi lečenja
     
 Insulinska terapija povećava rizik za nastanak gojaznosti
  • Dobitak u TT je čest posle započinjanja terapije insulinom
  • Studije su pokazale da je sniženje nivoa HbA1C za 2.5% udruženo sa dobitkom od 5 kg godišnje
  • Povećanje težine je mnogo češće u žena nego u muškaraca
  • Mnoge osobe sa diabetesom, posebno mlade žene, prestaju da primaju insulin u nadi da će moći da održe kontrolu telesne težine
  
           
      Povećanje telesne težine je barijera
za insulinsku terapiju

Najčešća zabrinutost kod injekcione insulinske terapije:
 
Bolesnik                       Zdravstveni profesionalac
        Anksioznost oko igle
                 Povećanje telesne težine i gojaznost
                       Hipoglikemija
Patients are concerned about weight gain: questions posted on diabetes web forums
  • “I have heard that once you gain control of blood sugar you also gain weight?”
  • “Is it true that insulin causes weight gain? I would have expected improved control to help me lose weight”
  • “Since staring XXX insulin 8 months ago, I’ve gained 26kg. I am so depressed. Are there other treatments I could try instead?”
  • “I’ve tried hard to lose weight, but since starting insulin my weight has increased. I’m willing to be more strict with my diet but I worry that could cause hypoglycaemia….”
  • “Are there any drugs for weight loss suitable for diabetics on insulin that I could buy or get on prescription?”

     
  
      Michael Berger evidence-based debates:
Insulin analogs The case for the therapeutic benefits of insulin analogs Dr Geremia Bolli, University of Perugia
 
  • “Meal-time” insulini: insulin lispro, insulin aspart i insulin glulisine
  • Redukuju post-prandijalne glikemije i inter-prandijalne hipoglikemije
  • Dugo delujući analozi: insulin glargine i insulin detemir
  • Insulini izbora za noćne epizode gladovanja i 24-časovnu kontrolu
  • Redukuju rizik za inter-prandijalne hipoglikemije i pre i post-prandijalne hiperglikemije

EASD , Atina, 2005

 Michael Berger evidence-based debates: Insulin analogs The case against the therapeutic benefits of insulin analogs Dr Thomas Pieber, Medical University Graz
  • Poboljšanje u ishodu bitnom po bolesnika: - redukovan mortalitet - redukovane mikro i makrovaskularne komplikacije - poboljšan kvalitet života
  • Poboljšanje u validnim surogatnim markerima: - HbA1c (0.2 %) i frekvencija ozbiljnih hipoglikemija
  • Potvrdjen efekat detemira u pogledu niže sklonosti ka povećanju TT
  • Dugotrajna sigurnost primene analoga

EASD , Atina, 2005

 

  
      Promene TT u studijama sa insulinom detemir


† IDet (am+predinner); ‡ IDet (am+bed); # IDet (12hourly);##IDet (am + bed) 		 
     

Larger E , Diabetes Metab 2005

 

  
      Mogući mehanizmi za redukciju dobijanja
u TT sa insulinom detemir
  • Redukcija užine usled redukovanog rizika za hipoglikemiju ?
  • Redukcija lipogeneze usled više fiziološkog odnosa izmedju hepatičke i periferne insulinske aktivnosti ?
  • Hordern SVM et al Diabetologia 2005;48:420-426
  • Poboljšan insulinski signal u CNS ?
  • Häring H et al ADA 2005
  • Bolji odnos metabolički potencijal/mitogeni potencijal u odnosu na insulin
  • Acilacija može da favorizuje prolaz insulina detemir kroz krvno-moždanu barijeru

Larger E, Diabetes Metab 2005

 

 Tissue Selectivity of Insulin Action Hennige AM
i sar., ADA 2005
  • Downstream signaling elements in peripheral tissues similar to regular insulins
  • Significantly enhanced signaling in hypothalamic tissue (phoshorylation of the IR, Irs2 proteins and PI-3 kinase activity) due to beneficial effect of the fatty acid chain to cross the blood-brain barrier
  • It might be related to less weight gain observed in insulin detemir therapy
 
      Insulin i leptin, regulisani unosom hrane, kontrolišu energetsku ravnotežu



Gerozissis K, Eur J Pharmacol 2004; 490: 59-70		 Zajednički intraćelijski putevi insulina i leptina


Gerozissis K, Eur J Pharmacol 2004; 490: 59-70

 

  
      Hipotalamusni insulin učestvuje u regulaciji unosa hrane i TT kaoinhibitorni, anoreksigeni i leptogeni signal koji interreaguje sa neurotransmiterima i regulatornim peptidima


Gerozissis K, Eur J Pharmacol 2004; 490: 59-70		 Efekat insulina:
pad oreksigenog NPY i skok anoreksigenog CRH


Plum L i sar., Trends in Endocrinol & Metab 2005, 16: 59-65

 

  
     

Diabetes, Obesity and Metabolism 2005; 7: 73-82

 

  
     

Diabetes, Obesity and Metabolism 2005; 7: 73-82		  
         
     

Diabetes, Obesity and Metabolism 2005; 7: 73-82
 		    
     

 

  
     

Diabetes Research and Clinical Practice, 2004, 66: 193-201

 

 Basal-bolus terapija u tipu 2 diabetesa: promene u težini po baznom BMI


K. Raslova et al. Diabetologia 2005;48(Suppl. 1):A306		  
     

Diabetes, Obesity and Metabolism , 2005, 7: 56-64

 

  
     

Diabetes, Obesity and Metabolism , 2005, 7: 56-64

 

 The Advantage of Less Weight Gain Increases With Baseline Obesity When Insulin Detemir Rather Than NPH Insulin is Added to Oral Agents in Type 2 Diabetes

Hermansen K, Aarhus University Hospital, Aarhus C.
Tamer SC, Novo Nordisk, Bagsvaerd, Copenhagen Denmark

American Diabetes Associations 65th Scientific Sessions June 12, 2005

 

  
      Pitanja TT u insulin detemir treat-to-target study
  • Da li je efekat u očuvanju telesne težine insulina detemir
    očuvan u poredjenju sa NPH insulinom u kontekstu
    dodavanju OAD u tipu 2 DM?
  • Da li je prednost u očuvanju TT sačuvana u uslovima
    titracije bolesnika na ciljnje vrednosti glikemije?
  • Da li se uticaj insulina detemir na telesnu težinu razlikuje
    u zavisnost od nivoa gojaznosti bolesnika?

Treat-to-target study in type 2 diabetes: Design

Insulin titrated to target:
Pre-breakfast and pre-dinner PG ≤ 6 mmol/l based on home-measured PG, using predefined dosing algoritms

  
           
      Bazne karakteristike (ITT analysis set)
 
  Detemir NPH
N (% F) 237 (51%) 238 (43%)
Age (yrs) 61 (9) 60 (9)
BMI (kg/m2) 28.9 (3.6) 29.0 (3.6)
Diabetes duration (yrs) 9.6 (6.6) 9.8 (6.2)
HbA1c * (%) 8.61 (0.78) 8.51 (0.76)
OAD monotherapy 82 (35%) 83 (35%)
OAD comb. therapy 155 (65%) 155 (65%)

Mean (SD)
*At randomisation

 

 Hipoglikemijski ishod



 		  
           
      Više od 70% bolesnika dostiglo HbA1c ≤ 7.0% ali je hipoglikemija bila niža sa insulinom detemir
 
  Patients reaching:
HbA1c ≤7.0% HbA1c ≤7.0% without hypo
detemir
(n=230)		 161 (70%) 59 (26%)
p = 0.008
NPH
(n=233)		 172
(74%)		 36
(16%)


 
 		  
      Promene u težini u odnosu na bazni BMI


Bazni BMI		 Insulin detemir vs. NPH insulin u treat-to-target protocol: pomene u težini po baznom BMI


Baseline BMI

K. Hermansen et al. Diabetes 2005;54(suppl 1):A67

 		  
      Razlike u Δ težine po BMI nisu objašnjene razlikom u HbA1c


Bazni BMI

 

    
      Sažetak
  • 70% bolesnika postiglo HbA1c ≤ 7% sa insulinom detemir (srednji HbA1c od 6.6%)
  • U poredjenju sa NPH insulinom, insulin detemir redukuje hipoglikemije za 47% i noćnu hipogllikemiju za 55%
  • Dobitak u težini je bio manji sa insulinom detemir nego sa NPH insulinom tokom studije
  • Prednost insulina detemir u odnosu na težinu je bila naglašena sa rastućim baznim BMI

 

  
      Dobijanje u TT i BMI u dece i adolescenata

K. Robertson et al. Diabet Med 2005;22(Suppl. 2):P66

 

  
     
 		    
      Odnos izmedju doze insulina i dobitka u TT i izmedju minimalnog HbA1c i dobitka u TT u tipu 2 diabetesa



Larger E, Diabetes Care 2001

Većina dobitka u TT kada je HbA1c značajno snižen nakon uvodjenja insulina:

“catch-up” weight re-gain

Larger E, Diabetes Metab 2005

 

  
      Ključne poruke

Bolesnici koji dobijaju najviše na TT na terapiji insulinom:

  1. oni koji su imali najlošiju kontrolu pred započinjanje terapije
  2. oni koji su imali najveći gubitak TT pred započinjanje terapije insulinom
  3. u slučaju tipa 1, oni koji imaju porodičnu anamnezu za tip 2 diabetesa

Larger E, Diabet Met 2005

 

  
  • Egzogeni insulin može da dovede do ekscesivnog povećanja u TT u tipu 1 i 2 DM
  • Povećanje TT negativno utiče na profil kardiovaskularnog rizika
  • Zabrinutost u vezi povećanja TT može da uspori započinjanje i intenzifikaciju insulinske terapije i da uzrokuje lošu saradnju bolesnika
  • Insulinom izazvano povećanje TT može da bude ograničeno: - minimiziranjem doze insulina kroz povećanje insulinske senzitivnosti - uravnoteženjem dostupnosti insulina fiziološkim potrebama
  • Insulin detemir je novi analog sa niskom tendencijom ka dobijanju TT
  
           
                   
 
 
      | Home | O Udruženju | Pitanja i saveti | Kontakt | Donacije | Linkovi | Sadržaj |  
                   
  (C) Copyright 2006-2008. Udruženje za borbu protiv šećerne bolesti Zaječar.       Developed by Infotrend